Brain: 多发性硬化症患者大脑内的长距离纤维连接受损更严重，且与认知更相关

Long-range connections are more severely damaged and relevant for cognition in multiple sclerosis

人脑的高效小世界网络结合了由长距离连接驱动的全局信息整合功能与涉及短距离连接的局部信息处理功能。这些连接在多发性硬化症中是否受到同样程度的损害，以及它们与认知障碍和脑功能的相关性尚不清楚。

研究结果表明，长距离连接比短距离连接受多发性硬化症特异性损伤的影响更大。而且，与短距离连接相比，对长距离连接的损坏可以更好地反应网络效率和认知的变化。（本研究发表在BRAIN杂志）。

【引言】

多发性硬化症是一种慢性脱髓鞘和中枢神经系统退行性疾病。多发性硬化症患者临床上会出现各种各样的症状，而且高达70%的患者会出现不同程度的认知障碍。我们一般认为良好的认知功能依赖于局部和全局信号处理之间的微妙平衡，这是由灰质区域间白质束的拓扑结构所实现的。大脑结构网络的拓扑结构相当于一个小世界网络，这个网络中包括短距离、低成本的连接，同时也包含一小部分更“昂贵”的长距离连接，后者对于整合大脑不同区域之间的信息尤为重要。在短距离和长距离连接的平衡中发生的一个微小变化就可能会改变结构网络的效率。此外，有一种假说认为，短距离和长距离连接在构成大脑功能方面可能有不同的作用，这表明对任何一种连接的损伤都可能会产生不同的影响。研究者们猜测，“昂贵”的长距离连接的功能价值可能超过它们的成本，因此它们的消亡会产生严重的后果。然而，我们尚不清楚在多发性硬化症中，短距离和长距离的连接是受到同等的损害，还是一种比另一种更容易受到疾病的影响。此外，短或长距离连接的损伤如何影响大脑功能，特别是认知能力，也是未知的。研究者猜测，长距离连接的损伤可能比短距离连接的损伤更能解释多发性硬化患者的认知状态，因为长距离连接具有重要的整合作用。

因此，本研究探索了结构损伤在短距离和长距离连接中的严重程度及其对脑结构网络全局效率的影响。此外，还研究了短距离或长距离连接的损伤是否能解释功能静息态成像中的变化和认知功能障碍。

【研究方法】

研究者们横向研究了短距离和长距离连接损伤与大脑结构网络效率、功能连接和认知之间的关系。研究纳入了133名患有长期多发性硬化症的患者和48名健康对照，并进行了神经心理学测试和MRI影像检查。

研究者使用概率性纤维追踪和AAL模板构建了脑结构网络。为了能够将连接线分为短距离和长距离连接，确定了每个连接线的平均纤维长度。根据健康对照组的纤维长度直方图，将结构连接分为短（<Q1），中（Q2-Q3）和长（> Q3）连接（图1A）。对于每个连接节点对，提取了不同的结果度量，这些度量可以反映结构破坏的程度，即（1）作为完整性度量的平均分数各向异性；（2）纤维数目；（3）纤维束受白质损伤影响的百分比（图1B）。为了确定损害的严重程度，根据在健康对照中观察到的均值和标准差，将在短距离和长距离连接中观察到的分数各向异性和纤维数量转换为z分数。为了研究这些连接中的损坏对结构网络效率的影响，计算了全局效率。

图1：确定短程和长程白质的破坏程度

（A）根据健康对照组（HC）中纤维长度的分布，将结构连接分为短距离连接（<75 mm）和长距离连接（> 158 mm）。

（B）对于这些短距离和长距离连接，提取了三种反映结构破坏严重性的不同度量，即（1）分数各向异性（FA）；（2）纤维总数；（3）纤维束受损伤影响的百分比。

为每名参与者构建了功能连接矩阵。患者组中每名个体的连接矩阵与健康对照组的平均连接矩阵之间的相关系数反映了功能连接相似性指标。较高的相关系数表示个体的功能连接矩阵与健康对照的平均矩阵较为相似。

对人口统计学，临床和全脑MRI变量进行统计分析，评估正态分布人口统计学变量的组间差异。研究者还进行了配对t检验，以调查患者组中长距离连接是否比短距离连接受到更严重的破坏。

【研究结果】

1.人口统计学，临床和认知特征

表1：人口统计学，临床和认知特征

表1：对于正态分布的变量，给出了均值和标准差(SD)，对于非正态分布的变量，给出了中位数和四分位间距。健康对照组和多发性硬化症患者的性别和受教育程度没有差异，但多发性硬化症组比健康对照组更年轻，多发性硬化患者的平均认知能力低于健康对照组。

2. 结构MRI全局测量

对于大脑体积测量，健康对照组和多发性硬化症患者组之间存在显著差异(P < 0.001)，表明多发性硬化症患者的大脑体积较低。对于结构网络测量，在多发性硬化患者中观察到结构网络效率降低，结构网络连接的分数各向异性降低(F = 4.73;P = 0.046;F = 19.70;P <0.001)。平均全脑纤维长度和纤维数量组间无差异。

表2整体结构性MRI测量

3. 短距离和长距离连接的受损

长距离连接具有更高的分数各向异性(T = 75.95;P < 0.001)和较小的纤维数(T = 163.62；与健康对照组相比，多发性硬化症患者短距离、长距离白质连接的平均分数各向异性降低(图2A和B)。长距离连接的白质完整性降低最为显著（z-scoreFA = - 1.03, F = 28.89;P = 0.002），而短距离连接受影响较小（z-scoreFA= - 0.34, F = 4.67;P < 0.05)。此外，受试者内部分析表明，在短距离和长距离连接之间，白质完整性丧失的严重程度存在显著差异(T = 8.36;P = 0.002;图3 a)。

图2：短、长距离连接内纤维的分数各向异性和数量

与健康对照组相比，多发性硬化患者在(A)短距离(P = 0.03)和(B)长距离连接(P < 0.001)上具有较低的分数各向异性(FA)值。与健康对照组相比，多发性硬化症患者的纤维数量仅在(C)长距离连接(P = 0.001)中减少。在小提琴图中，中位数和四分位数间隔用虚线表示。

图3：短、长距离连接结构损坏的严重程度。(

 (A)通过分数各向异性测量的白质完整性损伤；（B)纤维数损伤；（C）损伤的百分比在长距离连接中均受到了更严重的影响。在小提琴图中，中位数和四分位数间隔用虚线表示(*P < 0.05，经FDR校正)。

与健康对照组相比，多发性硬化症患者的纤维数量只在长距离白质连接中发生了减少 (z- scorecor = - 0.44, F = 9.34;P< 0.01;图2的C和D)。受试者内部分析表明，长距离连接比短距离连接的纤维数减少更严重(T= 2.08；P < 0.05；图3 b)。此外，长距离连接比短距离连接更容易受到损伤的影响(T= - 14.96；P = 0.002；图3 c)。

4. 对结构网络效率的影响

在多发性硬化症患者中，所有与损伤相关的长距离连接测量均与结构网络效率相关。长距离连接的结构网络效率和分数各向异性（r = 0.329，P<0.01）以及纤维数量（r = 0.321，P <0.01）之间存在正相关关系。短距离和长距离连接的损伤分数与结构网络效率相关，这表明一个区域内的损伤体积与结构网络效率值呈负相关（rho = -0.218，P = 0.02和rho = -0.219，P分别为0.02）。

对功能性大脑网络的影响

多发性硬化症患者的功能连接相似性指数低于健康对照组（F = 11.75；P <0.001）。在结构连通性措施中，长距离连接的分数各向异性与功能连接相似性指数有关（rho = 0.226，P <0.05），表明长距离连接中更严重的受损与功能连接相似性指数更异常有关。在损伤部位和功能连通性之间未发现相关性。

对认知表现的影响

只有长距离连接的分数各向异性与符号-数字模态得分相关（r = 0.388，P = 0.002）。与短距离连接的纤维数量相比，长距离连接的纤维数量与这些认知评分的相关性更强（分别为r = 0.257，P <0.01与r = 0.200，P = 0.03）。此外，在短距离和长距离连接中观察到损伤百分比的相关性最强（rho =-0.402，P = 0.002，rho = -0.369，P = 0.002）。

与短距离连接的完整性相比，长距离连接的分数各向异性与平均认知表现的相关性更强（长距离：r = 0.447，P = 0.002；短距离：r = 0.180，P = 0.04）。短距离和长距离连接中的纤维数量与平均认知之间的相关性很显着，但具有可比性（r = 0.229，P = 0.01与r= 0.278，P = 0.002）。在短距离和长距离连接中，观察到了损伤百分比与认知的最强相关性（分别为rho = -0.441，P = 0.002和rho = -0.426，P = 0.002）。

表3结构破坏程度与结构网络效率，认知与功能网络之间的相关系数

【讨论】

这项研究的结果表明，多发性硬化症病理学对长距离连接的损害更大。相对于短距离连接而言，这表现为更严重的连接完整性丧失（即分数各向异性降低），基于追踪成像的纤维数量减少以及受长距离连接损伤影响的纤维百分比更高。此外，与短距离连接相比，对长距离连接的破坏与结构网络效率，功能网络和认知之间的联系更为紧密。所有研究结果共同强调了一个最佳的大型大脑网络组织的重要性，包括许多完整的短距离连接和少数有效的跨长距离连接，以维持多发性硬化症患者的结构网络效率、正常的功能网络组织和认知。

1.     长距离连接中的病理学：不只是概率问题：

通常，与健康对照组相比，多发性硬化症患者的结构网络连接显示出完整性降低，而两组之间的平均纤维数量和白质束的平均长度没有差异。将白质区域根据其长度分类为不同类型的连接后，在长距离连接中观察到更严重的损坏。这可能表明多发性硬化症从病理学上打断了连接大脑距离较远的不同区域之间的结构连接。

2.     网络平衡的转变和结构性网络效率的损失：

在多发性硬化症患者队列中，长距离连接的受损主要与效率较低的网络组织有关。这些区域的破坏越严重，结构网络效率的损失就越大，这表明结构隔离和整合的组织之间的最佳平衡就越差。最有可能的原因是，对长距离白质纤维的损害会破坏大脑的小世界结构，并可能使网络平衡向较短的连接转移。

【结论】

        结果表明，长期存在多发性硬化症的患者难以通过长距离连接实现全局信息整合。相比之下，由短距离连接介导的局部整合受影响较小。在对长距离纤维造成严重损害之后，将网络平衡移向短距离连接，不仅显示出结构网络效率的降低，还会影响认知功能和功能网络。 这一新颖的、基于拓扑的大脑结构网络病理生理学分析为多发性硬化症的大脑功能改变和认知能力下降提供了一个更综合的神经生物学上的合理解释。

编辑、审阅：Wang Yezhou, Wang Yu

原文链接：

https://doi.org/10.1093/brain/awz355